Regolamento (CE) n. 1394/2007 del Parlamento europeo e del Consiglio del 13 novembre 2007 sui medicinali per terapie avanzate recante modifica della direttiva 2001/83/CE e del regolamento (CE) n. 726/2004 (Testo rilevante ai fini del SEE)

visto il trattato che istituisce la Comunità europea, in particolare l’articolo 95,

vista la proposta della Commissione,

visto il parere del Comitato economico e sociale europeo¹,

previa consultazione del Comitato delle regioni,

deliberando secondo la procedura di cui all’articolo 251 del trattato2,

I recenti progressi scientifici nel campo della biotecnologia cellulare e molecolare hanno comportato lo sviluppo di terapie avanzate, quali la terapia genica, la terapia cellulare somatica e l’ingegneria tessutale. Questo settore emergente della biomedicina offre nuove opportunità per il trattamento di malattie o disfunzioni del corpo umano.

I prodotti per terapie avanzate, ove siano presentati come atti a trattare o a prevenire malattie negli esseri umani o possano essere utilizzati o somministrati ad esseri umani al fine di ristabilire, correggere o modificare funzioni fisiologiche con un’azione principalmente farmacologica, immunologica o metabolica, rappresentano medicinali biologici ai sensi dell’allegato I della direttiva 2001/83/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 6 novembre 2001, recante un codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano³, in combinato disposto con l’articolo 1, punto 2, della stessa. Di conseguenza, lo scopo principale delle norme relative alla loro produzione, distribuzione ed utilizzazione deve essere quello di tutelare la salute pubblica.

Per motivi di chiarezza, i prodotti terapeutici complessi richiedono precise definizioni giuridiche. Nell’allegato I della direttiva 2001/83/CE figurano le definizioni dei medicinali di terapia genica e di terapia cellulare somatica, mentre rimane da fissare la definizione giuridica dei prodotti di ingegneria tessutale. Nel caso in cui i prodotti si basino su cellule o tessuti vitali, l’azione farmacologica, immunologica o metabolica dovrebbe essere considerata quale modo principale d’azione. Dovrebbe essere anche chiarito che i prodotti che non rispettano la definizione di medicinale, quali i prodotti fatti esclusivamente di materiali non vitali che agiscono principalmente con un meccanismo fisico, non possono per definizione rappresentare medicinali per terapie avanzate.

Conformemente alla direttiva 2001/83/CE e alle direttive sui dispositivi medici, la base per decidere quale disciplina normativa sia applicabile a combinazioni di medicinali e dispositivi medici è il modo principale d’azione del prodotto combinato. Tuttavia, la complessità dei medicinali combinati per terapie avanzate contenenti cellule o tessuti vitali richiede un approccio specifico. Per questi prodotti, qualunque sia il ruolo del dispositivo medico, l’azione farmacologica, immunologica o metabolica di tali cellule o tessuti dovrebbe essere considerata il modo principale d’azione del prodotto di combinazione. Detti prodotti combinati dovrebbero essere sempre disciplinati nel quadro del presente regolamento.

A motivo della novità, della complessità e della specificità tecnica dei medicinali per terapie avanzate, per garantire la libera circolazione di tali prodotti nella Comunità nonché l’efficace funzionamento del mercato interno nel settore della biotecnologia occorre elaborare norme su misura e armonizzate.

Il presente regolamento è una lex specialis, che introduce disposizioni aggiuntive rispetto a quanto stabilito nella direttiva 2001/83/CE. Ambito di applicazione del presente regolamento dovrebbe essere la disciplina dei medicinali per terapie avanzate che sono destinati ad essere immessi in commercio negli Stati membri, preparati industrialmente o nella cui fabbricazione intervenga un processo industriale, conformemente all’ambito di applicazione generale della legislazione comunitaria in materia farmaceutica di cui al titolo II della direttiva 2001/83/CE. Dovrebbero essere esclusi dall’ambito di applicazione del presente regolamento i medicinali per terapie avanzate preparati su base non ripetitiva conformemente a specifici requisiti di qualità e utilizzati in un ospedale all’interno dello stesso Stato membro, sotto l’esclusiva responsabilità professionale di un medico, in esecuzione di una prescrizione medica individuale per un prodotto specifico destinato a un determinato paziente, assicurando al tempo stesso che non siano violate le pertinenti norme comunitarie relative alla qualità e alla sicurezza.

La regolamentazione dei medicinali per terapie avanzate a livello comunitario non dovrebbe interferire con le decisioni adottate dagli Stati membri circa l’opportunità di autorizzare questo o quel tipo di cellule umane, ad esempio cellule staminali embrionali o cellule animali. Non dovrebbe inoltre incidere sull’applicazione della legislazione nazionale che proibisce o limita la vendita, la fornitura o l’utilizzazione di medicinali contenenti, consistenti in o derivati da tali cellule.

Il presente regolamento rispetta i diritti fondamentali e osserva i principi figuranti nella Carta dei diritti fondamentali dell’Unione europea e tiene inoltre conto della convenzione del Consiglio d’Europa per la protezione dei diritti e della dignità umani nei confronti dell’applicazione della biologia e della medicina: Convenzione sui diritti umani e biomedicina.

Tutti gli altri moderni medicinali biotecnologici attualmente regolamentati a livello comunitario sono già soggetti ad una procedura centralizzata di autorizzazione, che prevede un’unica valutazione scientifica della qualità, della sicurezza e dell’efficacia del prodotto, effettuata conformemente alle norme più elevate da parte dell’Agenzia europea di valutazione dei medicinali, istituita dal regolamento (CE) n. 726/2004 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 31 marzo 2004, che istituisce procedure comunitarie per l’autorizzazione e la sorveglianza dei medicinali per uso umano e veterinario⁴ (di seguito «l’Agenzia»). Onde far fronte alla penuria di competenze nella Comunità, garantire un elevato livello di valutazione scientifica di tali medicinali nella Comunità, conservare la fiducia dei pazienti e dei professionisti medici nella valutazione e facilitare l’accesso al mercato comunitario di tali tecnologie innovative, detta procedura dovrebbe essere obbligatoria anche per i medicinali per terapie avanzate.

La valutazione di medicinali per terapie avanzate richiede spesso competenze molto specifiche, che esulano dal settore farmaceutico tradizionale e riguardano aree confinanti con altri settori, quali la biotecnologia o i dispositivi medici. Per tale motivo è opportuno istituire, in seno all’Agenzia, un comitato per le terapie avanzate, che dovrebbe essere incaricato di elaborare un progetto di parere sulla qualità, la sicurezza e l’efficacia di ciascun medicinale per terapia avanzata da sottoporre all’approvazione definitiva del comitato per i medicinali per uso umano dell’Agenzia. Inoltre, il comitato per le terapie avanzate dovrebbe essere consultato per la valutazione di qualsiasi altro medicinale che richieda una consulenza specifica rientrante nella sua sfera di competenza.

Il comitato per le terapie avanzate dovrebbe riunire tutte le migliori conoscenze nel campo dei medicinali per terapie avanzate nella Comunità. La composizione del comitato per terapie avanzate dovrebbe garantire un’adeguata copertura dei settori scientifici connessi con le terapie avanzate, inclusi terapia genica, terapia cellulare, ingegneria tessutale, dispositivi medici, farmacovigilanza ed etica. Anche le associazioni di pazienti e i medici con un’esperienza scientifica nel settore dei medicinali per terapie avanzate dovrebbero essere rappresentati.

Per garantire la coerenza scientifica e l’efficacia del sistema, l’Agenzia dovrebbe provvedere al coordinamento tra il comitato per le terapie avanzate e gli altri suoi comitati, gruppi consultivi e gruppi di lavoro, in particolare il comitato per i medicinali per uso umano, il comitato per i medicinali orfani e il gruppo di lavoro per la consulenza scientifica.

I medicinali per terapie avanzate dovrebbero essere soggetti agli stessi principi normativi degli altri tipi di medicinali biotecnologici. Tuttavia, le prescrizioni tecniche, in particolare il tipo e la quantità di dati di qualità, nonché di dati preclinici e clinici necessari per dimostrare la qualità, la sicurezza e l’efficacia del prodotto, possono essere altamente specifiche. Mentre tali prescrizioni figurano già nell’allegato I della direttiva 2001/83/CE per i medicinali di terapia genica e di terapia cellulare somatica, per i prodotti di ingegneria tessutale devono essere ancora fissate. A tal fine occorre una procedura caratterizzata da una flessibilità sufficiente in modo da tener conto facilmente della rapida evoluzione della scienza e della tecnologia.

La direttiva 2004/23/CE del Parlamento europeo e del Consiglio⁵ stabilisce norme di qualità e di sicurezza per la donazione, l’approvvigionamento, il controllo, la lavorazione, la conservazione, lo stoccaggio e la distribuzione di cellule e tessuti umani. Il presente regolamento non dovrebbe derogare ai principi fondamentali fissati nella direttiva 2004/23/CE, ma integrarli con prescrizioni supplementari, se del caso. Ove i medicinali per terapie avanzate contengano cellule o tessuti umani, la direttiva 2004/23/CE dovrebbe applicarsi unicamente per quanto riguarda la donazione, l’approvvigionamento e il controllo, in quanto gli altri aspetti sono contemplati dal presente regolamento.

Per quanto riguarda la donazione di cellule o tessuti umani, dovrebbero essere rispettati principi quali l’anonimato del donatore e del ricevente, l’altruismo del donatore e la solidarietà fra donatore e ricevente. In via di principio, le cellule o i tessuti umani contenuti nei medicinali per terapie avanzate dovrebbero provenire da donazioni volontarie e gratuite. Gli Stati membri dovrebbero essere sollecitati ad adottare tutte le misure necessarie per incoraggiare un forte contributo del settore pubblico e del settore non lucrativo per quanto concerne l’approvvigionamento di cellule o tessuti umani, in quanto le donazioni volontarie e gratuite di cellule e tessuti possono contribuire a garantire elevati livelli di sicurezza per le cellule e i tessuti e, di conseguenza, di tutela della salute umana.

Le prove cliniche per medicinali per terapie avanzate dovrebbero essere svolte conformemente ai principi fondamentali e alle prescrizioni etiche di cui alla direttiva 2001/20/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 4 aprile 2001, concernente il ravvicinamento delle disposizioni legislative, regolamentari ed amministrative degli Stati membri relative all’applicazione della buona pratica clinica nell’esecuzione della sperimentazione clinica di medicinali ad uso umano⁶. Tuttavia, la direttiva 2005/28/CE della Commissione, dell’8 aprile 2005, che stabilisce i principi e le linee guida dettagliate per la buona pratica clinica relativa ai medicinali in fase di sperimentazione a uso umano nonché i requisiti per l’autorizzazione alla fabbricazione o importazione di tali medicinali⁷, dovrebbe essere adeguata fissando norme concepite appositamente al fine di tener pienamente conto delle caratteristiche tecniche specifiche dei medicinali per terapie avanzate.

La fabbricazione di medicinali per terapie avanzate dovrebbe essere conforme ai principi delle buone prassi di fabbricazione fissati nella direttiva 2003/94/CE della Commissione, dell’8 ottobre 2003, che stabilisce i principi e le linee direttrici delle buone prassi di fabbricazione relative ai medicinali per uso umano e ai medicinali per uso umano in fase di sperimentazione⁸, e adattata, se del caso, per rispecchiare la natura specifica di tali prodotti. Occorrerebbe inoltre elaborare linee guida specifiche per i medicinali per terapie avanzate, in modo da rispecchiare in modo adeguato la natura particolare del loro processo di fabbricazione.

I medicinali per terapie avanzate possono includere dispositivi medici o dispositivi medici impiantabili attivi. Tali dispositivi dovrebbero soddisfare i requisiti essenziali di cui, rispettivamente, alla direttiva 93/42/CEE del Consiglio, del 14 giugno 1993, concernente i dispositivi medici⁹, e alla direttiva 90/385/CEE del Consiglio, del 20 giugno 1990, per il ravvicinamento delle legislazioni degli Stati membri relative ai dispositivi medici impiantabili attivi¹⁰, al fine di garantire un adeguato livello di qualità e di sicurezza. Nella valutazione dei medicinali combinati per terapie avanzate effettuata a norma del presente regolamento, l’Agenzia dovrebbe riconoscere i risultati della valutazione della parte costituita da dispositivi medici o da dispositivi medici impiantabili attivi effettuata da un organismo notificato conformemente alle direttive di cui sopra.

Le disposizioni della direttiva 2001/83/CE in materia di riassunto delle caratteristiche del prodotto, etichettatura e foglio illustrativo dovrebbero essere adeguate alle specificità tecniche dei medicinali per terapie avanzate elaborando norme specifiche su tali prodotti. Tali norme dovrebbero rispettare pienamente il diritto del paziente di conoscere l’origine delle cellule o dei tessuti utilizzati nella preparazione dei medicinali per terapie avanzate, pur nel rispetto dell’anonimato del donatore.

Il controllo dell’efficacia e delle reazioni avverse costituisce un aspetto fondamentale della regolamentazione dei medicinali per terapie avanzate. Il richiedente dovrebbe quindi specificare, nella sua domanda di autorizzazione all’immissione in commercio, se siano previste misure per garantire tale controllo, precisando, in caso affermativo, di quali misure si tratta. Ove giustificato da motivi di salute pubblica, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio dovrebbe essere inoltre tenuto a istituire un sistema adeguato di gestione del rischio per far fronte ai rischi collegati ai medicinali per terapie avanzate.

L’applicazione del presente regolamento richiede la definizione di linee guida che devono essere elaborate dall’Agenzia o dalla Commissione. Si dovrebbe procedere a una consultazione aperta con tutte le parti interessate, in particolare le autorità degli Stati membri e l’industria, al fine di consentire una condivisione delle limitate competenze specialistiche in questo settore e di garantire la proporzionalità. Le linee guida sulla buona pratica clinica e sulle buone prassi di fabbricazione dovrebbero essere definite il più rapidamente possibile, preferibilmente durante il primo anno successivo all’entrata in vigore del presente regolamento e prima della sua data d’applicazione.

Un sistema che consenta una completa tracciabilità del paziente, del prodotto e dei suoi materiali di partenza è essenziale per controllare la sicurezza dei medicinali per terapie avanzate. L’istituzione e la gestione di tale sistema dovrebbero avvenire in modo da garantire la coerenza e la compatibilità con i requisiti di tracciabilità previsti dalla direttiva 2004/23/CE, per quanto riguarda le cellule e i tessuti umani e dalla direttiva 2002/98/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 27 gennaio 2003, che stabilisce norme di qualità e di sicurezza per la raccolta, il controllo, la lavorazione, la conservazione e la distribuzione del sangue umano e dei suoi componenti¹¹. Il sistema di tracciabilità dovrebbe altresì rispettare le disposizioni della direttiva 95/46/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 24 ottobre 1995, relativa alla tutela delle persone fisiche con riguardo al trattamento dei dati personali, nonché alla libera circolazione di tali dati¹².

Dato che in questo settore la scienza è in rapida evoluzione, le imprese che sviluppano medicinali per terapie avanzate dovrebbero avere la possibilità di chiedere pareri scientifici all’Agenzia, anche per quanto riguarda le attività successive all’autorizzazione. A titolo di incentivo, nel caso delle piccole e medie imprese sarebbe opportuno mantenere al minimo i diritti spettanti per tali consulenze scientifiche, riducendoli anche per gli altri richiedenti.

L’Agenzia dovrebbe essere autorizzata a formulare raccomandazioni scientifiche riguardo alla conformità di un determinato prodotto a base di geni, di cellule o di tessuti ai criteri scientifici che definiscono i medicinali per terapie avanzate in modo da affrontare, il più presto possibile, questioni al confine con altri settori, quali quello cosmetico o dei dispositivi medici, che potrebbero sorgere con l’evolversi della scienza. Date le competenze specialistiche uniche di cui dispone, il comitato per le terapie avanzate dovrebbe svolgere un ruolo di primo piano nel fornire consulenza in materia.

Gli studi necessari per dimostrare la qualità e la sicurezza non clinica dei medicinali per terapie avanzate sono spesso svolti da piccole e medie imprese. Al fine di stimolare l’effettuazione di tali studi, si dovrebbe istituire un sistema di valutazione e di certificazione dei dati risultanti da parte dell’Agenzia, indipendentemente da qualsiasi domanda di autorizzazione all’immissione in commercio. Anche se la certificazione non sarebbe giuridicamente vincolante, il sistema dovrebbe altresì mirare ad agevolare la valutazione di qualsiasi successiva domanda di autorizzazione di prove cliniche o di autorizzazione all’immissione in commercio basata sugli stessi dati.

Al fine di tener conto degli sviluppi scientifici e tecnici, la Commissione dovrebbe essere autorizzata ad adottare qualsiasi modifica necessaria in merito alle prescrizioni tecniche applicabili alle domande di autorizzazione all’immissione in commercio dei medicinali per terapie avanzate, al riassunto delle caratteristiche del prodotto, all’etichettatura e al foglio illustrativo. La Commissione dovrebbe garantire che siano messe senza indugio a disposizione delle parti interessate informazioni rilevanti sulle misure previste.

Occorre prevedere disposizioni riguardo all’elaborazione di una relazione sull’attuazione del presente regolamento alla luce dell’esperienza acquisita, con particolare attenzione ai vari tipi di medicinali per terapie avanzate autorizzati.

Si è tenuto conto dei pareri del comitato scientifico dei medicinali e dei dispositivi medici, per quanto riguarda l’ingegneria dei tessuti, e del gruppo europeo per l’etica delle scienze e delle nuove tecnologie, nonché dell’esperienza internazionale acquisita in questo settore.

Le misure necessarie per l’attuazione del presente regolamento sono adottate secondo la decisione 1999/468/CE del Consiglio, del 28 giugno 1999, recante modalità per l’esercizio delle competenze di esecuzione conferite alla Commissione¹³.

In particolare, la Commissione ha il potere di adottare modifiche agli allegati da I a IV del presente regolamento e all’allegato I della direttiva 2001/83/CE. Tali misure, di portata generale e intese a modificare elementi non essenziali del presente regolamento e della direttiva 2001/83/CE, sono adottate secondo la procedura di regolamentazione con controllo di cui all’articolo 5 bis della decisione 1999/468/CE. Tali misure sono essenziali per il corretto funzionamento dell’intero quadro regolamentare ed è pertanto opportuno che siano adottate quanto prima.

Di conseguenza occorre modificare la direttiva 2001/83/CE e il regolamento (CE) n. 726/2004,