Regolamento delegato (UE) 2017/1569 della Commissione del 23 maggio 2017 che integra il regolamento (UE) n. 536/2014 del Parlamento europeo e del Consiglio precisando i principi e le linee guida relativi alle buone prassi di fabbricazione dei medicinali sperimentali per uso umano nonché le modalità di ispezione (Testo rilevante ai fini del SEE)

visto il trattato sul funzionamento dell'Unione europea,

visto il regolamento (UE) n. 536/2014 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 16 aprile 2014, sulla sperimentazione clinica di medicinali per uso umano e che abroga la direttiva 2001/20/CE1, in particolare l'articolo 63, paragrafo 1,

Le buone prassi di fabbricazione dei medicinali sperimentali per uso umano garantiscono la coerenza tra i lotti di uno stesso medicinale sperimentale utilizzato nella stessa sperimentazione clinica o in sperimentazioni cliniche diverse e assicurano che le modifiche apportate in fase di sviluppo di un medicinale sperimentale siano adeguatamente documentate e giustificate. La fabbricazione di medicinali sperimentali presenta ulteriori problematiche rispetto alla fabbricazione di medicinali autorizzati per via della mancanza di procedure fisse e della varietà dei disegni sperimentali clinici e, di conseguenza, dei modelli di confezionamento. Tali problematiche sono spesso dovute alla necessità di ricorrere alla randomizzazione e di mascherare l'identità dei medicinali sperimentali ai fini della sperimentazione clinica (mascheramento). Poiché la tossicità, la potenza e il potenziale sensibilizzante dei medicinali sperimentali per uso umano possono non essere pienamente compresi in fase di sperimentazione, la necessità di ridurre al minimo i rischi di contaminazione crociata è ancora più importante di quanto non lo sia per i medicinali autorizzati. Per via di questa complessità le operazioni di fabbricazione dovrebbero essere soggette a un sistema di qualità farmaceutica estremamente efficace.

Le buone prassi di fabbricazione dei medicinali autorizzati destinati a essere immessi in commercio e quelle dei medicinali sperimentali sono basate sugli stessi principi. I medicinali sperimentali e i medicinali autorizzati destinati a essere immessi in commercio sono spesso fabbricati negli stessi siti. Per tale motivo i principi e le linee guida relativi alle buone prassi di fabbricazione dei medicinali sperimentali per uso umano dovrebbero essere quanto più possibile in linea con quelli applicabili ai medicinali per uso umano.

Conformemente all'articolo 61, paragrafo 5, del regolamento (UE) n. 536/2014, alcune operazioni non richiedono l'autorizzazione di cui all'articolo 61, paragrafo 1, del medesimo regolamento. A norma dell'articolo 63, paragrafo 2, del regolamento (UE) n. 536/2014, le buone prassi di fabbricazione dei medicinali sperimentali non si applicano a tali operazioni.

Affinché possa rispettare le buone prassi di fabbricazione dei medicinali sperimentali è necessario che il fabbricante collabori con il promotore. Analogamente, affinché possa soddisfare i requisiti del regolamento (UE) n. 536/2014 è necessario che il promotore collabori con il fabbricante. Qualora il fabbricante e il promotore siano persone giuridiche diverse, gli obblighi reciproci del fabbricante e del promotore dovrebbero essere precisati in un accordo tecnico. Tale accordo dovrebbe prevedere lo scambio dei verbali di ispezione e di informazioni su questioni inerenti alla qualità.

I medicinali sperimentali importati nell'Unione dovrebbero essere fabbricati applicando norme di qualità almeno equivalenti a quelle dell'Unione Per questo motivo è opportuno consentire l'importazione nell'Unione unicamente dei prodotti fabbricati da un fabbricante di un paese terzo legittimato o autorizzato a tal fine conformemente alla legislazione del paese in cui egli è stabilito.

Tutti i fabbricanti dovrebbero utilizzare un sistema efficace di garanzia della qualità delle loro operazioni di fabbricazione o di importazione. Per essere efficace, tale sistema richiede l'attuazione di un sistema di qualità farmaceutica. Una buona documentazione costituisce un elemento essenziale di un sistema di garanzia della qualità. Il sistema di documentazione dei fabbricanti permette di ricostruire l'iter di fabbricazione di ciascun lotto e le modifiche introdotte durante lo sviluppo di un medicinale sperimentale.

Dovrebbero essere stabiliti i principi e le linee guida relativi alle buone prassi di fabbricazione dei medicinali sperimentali per quanto riguarda gestione della qualità, personale, siti, attrezzature, documentazione, produzione, controllo di qualità, operazioni esternalizzate, reclami, ritiro e autoispezioni.

È opportuno richiedere un fascicolo di specifica del prodotto che riunisca e contenga tutti i documenti di riferimento essenziali per garantire che i medicinali sperimentali siano fabbricati secondo le buone prassi di fabbricazione dei medicinali sperimentali e l'autorizzazione alla sperimentazione clinica.

Per via delle caratteristiche specifiche dei medicinali sperimentali per terapie avanzate, le disposizioni in materia di buone prassi di fabbricazione dovrebbero essere adeguate a tali prodotti secondo un approccio basato sul rischio. Per quanto riguarda i medicinali per terapie avanzate immessi in commercio nell'Unione, tale adeguamento è previsto dall'articolo 5 del regolamento (CE) n. 1394/2007 del Parlamento europeo e del Consiglio². Le linee guida della Commissione di cui all'articolo 5 del regolamento (CE) n. 1394/2007 dovrebbero altresì stabilire i requisiti in materia di buone prassi di fabbricazione dei medicinali sperimentali per terapie avanzate.

Per garantire la conformità ai principi e alle linee guida relativi alle buone prassi di fabbricazione dei medicinali sperimentali dovrebbero essere stabilite disposizioni riguardanti le ispezioni delle autorità competenti degli Stati membri. Gli Stati membri non dovrebbero essere tenuti a ispezionare sistematicamente i fabbricanti di medicinali sperimentali stabiliti in paesi terzi. La necessità di tali ispezioni dovrebbe essere stabilita secondo un approccio basato sul rischio; i fabbricanti dei paesi terzi dovrebbero essere tuttavia ispezionati perlomeno qualora vi sia il sospetto che i medicinali sperimentali non siano fabbricati applicando norme di qualità almeno equivalenti a quelle applicabili nell'Unione.

Gli ispettori dovrebbero tenere conto delle linee guida della Commissione relative alle buone prassi di fabbricazione dei medicinali sperimentali per uso umano. Per ottenere e conservare il mutuo riconoscimento dei risultati delle ispezioni nell'Unione e agevolare la collaborazione degli Stati membri dovrebbero essere elaborate, sotto forma di procedure, norme comunemente riconosciute per lo svolgimento delle ispezioni sulle buone prassi di fabbricazione dei medicinali sperimentali. Le linee guida della Commissione e tali procedure dovrebbe essere mantenute e aggiornate regolarmente, in funzione degli sviluppi tecnici e scientifici.

Nel corso delle ispezioni presso un sito gli ispettori dovrebbero verificare se esso rispetti le buone prassi di fabbricazione sia dei medicinali sperimentali sia dei medicinali autorizzati a essere immessi in commercio. Per tale motivo e al fine di garantire una vigilanza efficace, le procedure e le competenze per lo svolgimento di ispezioni intese a verificare il rispetto delle buone prassi di fabbricazione dei medicinali sperimentali per uso umano dovrebbero essere il più possibile in linea con quelle stabilite per i medicinali per uso umano.

Al fine di garantire che tali ispezioni siano efficaci gli ispettori dovrebbero essere debitamente autorizzati.

Gli Stati membri dovrebbero essere in grado di intervenire in caso di mancata conformità alle buone prassi di fabbricazione dei medicinali sperimentali per uso umano.

Le autorità competenti dovrebbero essere tenute a istituire sistemi di qualità al fine di garantire che le procedure di ispezione siano osservate e oggetto di un monitoraggio costante. Un sistema di qualità efficace dovrebbe prevedere una struttura organizzativa, processi e procedure chiari (comprese le procedure operative standard cui gli ispettori devono attenersi nello svolgimento dei loro compiti), una definizione esplicita dei doveri e delle responsabilità degli ispettori e obblighi di formazione continua, oltre a risorse adeguate e meccanismi opportuni per eliminare i casi di non conformità.

È opportuno che il presente regolamento si applichi a decorrere dalla data di applicazione della direttiva (UE) 2017/1572 della Commissione³,